2022年2月22日，福建省肿瘤医院徐沁教授携其团队共同完成的多中心、单臂、前瞻性II期临床研究结果在全球顶尖肿瘤学期刊Journal of Clinical Oncology（简称JCO，影响因子44.5分）（https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02091）上重磅发布。据悉，这是首个免疫疗法联合抗血管生成药物治疗程序性死亡因子配体1（PD-L1）阳性的宫颈癌患者的研究。该研究结果的成功发表，为复发性/转移性宫颈癌（R/M CC）治疗提供了新思路，给宫颈癌患者带来了一线曙光。
专家简介
主任医师 硕士生导师
福建省海外引进人才，日本神户大学医学系博士
福建省肿瘤医院妇科十一病区科主任、副教授
中国核学会近距离治疗和智慧放疗分会理事
中国抗癌协会近距离放射治疗分会委员
中国医师学会放射肿瘤治疗分会近距离学组委员
中国抗癌协会营养代谢调节治疗分会委员
中国抗癌协会妇科肿瘤分会青年委员
福建省抗癌协会妇科肿瘤分会青年委员会副主任委员
福建省医学会妇科肿瘤分会常委
福建省医学会遗传学分会常委
福建省抗癌协会放射治疗专业委员会常委
福建省医学会放射治疗专业委员会委员
开拓宫颈癌治疗新策略 探索新型生物标志物
宫颈癌位居全球女性高发恶性肿瘤的第4位，是中国女性常见恶性肿瘤。铂类化疗联合抗血管生成治疗是此类患者的标准一线治疗方案，但易引起耐药性，复发或转移性宫颈癌患者的预后较差，5年生存率仅约17%。随着铂耐药复发的患者不断增加，后线治疗受到广泛关注。先前研究显示，二线化疗药物单药或联合治疗方案对于疾病短期控制有效，而长期的作用仍需要进一步观察。由此可见，目前的传统治疗手段疗效有限，临床上存在未被满足的需求亟待解决。
既往KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究确定了PD-1单药治疗在PD-L1阳性的复发/转移性宫颈癌患者中获得较好的客观缓解率（ORR）。同时，GOG 240试验证实了抗血管生成治疗（贝伐珠单抗）可提高宫颈癌患者的总生存期（OS）。基于免疫治疗和抗血管生成治疗的协同抗肿瘤作用，徐沁教授团队开拓了宫颈癌治疗新模式，有望进一步改善此类患者的预后。
在这项II期试验中，徐沁教授团队评估了信迪利单抗联合安罗替尼作为二线及以上治疗方案用于PD-L1阳性复发性/转移性宫颈癌患者的疗效和安全性，并通过整合基因组分析、肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达情况的分析，探索了预测宫颈癌患者对免疫治疗联合抗血管生成药物治疗疗效的新型生物标志物。
这是一项多中心、开放性、单臂、II期试验，采用Simon二阶段设计，纳入42例PD-L1阳性[综合阳性分数（CPS）≥1]的复发/转移性宫颈癌成人患者。所有患者既往接受过含铂化疗，且未接受过免疫治疗。其中25例（59.5%）患者在入组前接受过至少二线的治疗；35例（83.3%）患者为鳞状细胞癌（SCC），39例（92.9%）患者曾接受过放疗。所有患者接受信迪利单抗（静脉注射，200mg，每3周1次）和安罗替尼（口服，10mg，每日1次连续服药两周）联合治疗。中位随访10.9个月（0.03～19.2个月），中位治疗持续时间为7.0个月（0.03～17.7个月）。
主要终点为研究者根据RECIST 1.1评估的ORR。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和疾病控制率（DCR）。
信迪利单抗联合安罗替尼治疗
疗效显著，安全性良好
徐沁教授团队在研究中发现联合治疗方案表现出了优秀的生存获益，获得了较高的缓解率。当Simon 1期达到最低招募目标时，9例患者达到部分缓解（PR），扩大研究人群。在意向性治疗人群（ITT）中，确认的ORR为54.8%，其中2例（4.8%）患者达到完全缓解（CR），21例（50%）达到PR；中位缓解时间为1.7个月（图1A）。14例（33.3%）患者达到疾病稳定（SD），DCR为88.1%。中位PFS为9.4个月，6个月 PFS率为73.1%（图1C）。OS数据尚不成熟，中位OS尚未达到，预估12个月OS率为73.8% （图1D）。
在疗效可评估的患者中，ORR为59.0%，DCR为94.9%（表1）。32例（82.1%）患者的目标病灶较基线减小（图1B）。与非SCC患者相比，SCC患者的ORR显著升高（69.7%，23/33 vs. 0%，0/6）和更长的中位PFS（11.1个月 vs. 5.8个月）（图1E）。
图1A-E （A）ITT人群中患者的缓解持续时间；（B）目标病灶大小与基线的最佳百分比变化；（C）ITT人群PFS的Kaplan-Meier曲线；（D）ITT人群OS的Kaplan-Meier曲线；（E）SCC、非SCC患者PFS的Kaplan-Meier曲线。
表1 疗效可评估的患者中，主/次要终点
徐沁教授团队发现该治疗方案安全性良好，严重不良事件发生率低。36例（85.8%）患者出现治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是甲状腺功能减退（33.3%）、天门冬氨酸转氨酶升高（21.4%）和高血压（19.0%）（表2）。7例（16.7%）患者出现3级TRAE。未发生治疗相关死亡。
表2 治疗中出现的各种不良事件
徐沁教授团队分析发现，PIK3CA突变的患者对信迪利单抗联合安罗替尼治疗的应答率更高。新一代测序（NGS）显示PIK3CA是最常见的突变基因。PIK3CA、PI3K-AKT通路或KMT2D发生改变患者的ORR较高，而STK11和/或JAK2发生改变患者的PFS显著较短。
PD-L1阳性的复发/转移性宫颈癌患者治疗新选择
鳞状细胞癌是宫颈癌最常见的病理类型，占全部宫颈癌的80%～85%。综合治疗是局部宫颈鳞癌或宫颈鳞癌的主要治疗方式。在既往治疗中，此类患者治疗疗效差，而在此研究中获得了更好的效果，为宫颈鳞癌患者带来了新希望。
本研究纳入35例（83.3%）鳞状细胞癌患者中，信迪利单抗联合安罗替尼作为PD-L1阳性的复发/转移性宫颈癌患者的二线治疗，表现出良好的疗效和安全性。在生存获益方面，鳞状细胞癌患者受益更多，ORR更高，可达69.7%，中位PFS更长，可达11.1个月。此外，PI3K-AKT途径的基因改变在SCC患者中比在腺癌患者中更常见（55.9% v 0%），这意味着宫颈癌组织学与PI3K-AKT通路异常在免疫疗法联合抗血管生成药物治疗效果方面存在密切联系。
在临床获益方面，本研究结果（ORR、DCR和中位PFS）与先前CLAP试验（卡瑞利珠单抗联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼治疗方案）的结果相当。在这两项研究中，免疫治疗联合抗血管生成治疗显示出协同抗肿瘤作用，比PD-L1抑制剂单药治疗和免疫疗法联合其他疗法（除抗血管生成药物）的临床效益更大。虽然这两项研究未能进行头对头比较，但从统计学意义上证明了联合治疗对晚期PD-L1阳性宫颈癌是有效的。本研究结果还建议，对于既往接受过放疗并在联合治疗前出现局部复发的患者，应仔细评估这类患者的治疗效果和瘘发生的风险。
总之，在徐沁教授领导的这项研究中，纳入的患者多为既往发生过2次及以上复发的宫颈癌患者（60%），信迪利单抗联合安罗替尼治疗方案在PD-L1阳性的复发性/转移性宫颈癌患者中表现出令人鼓舞的疗效和可接受的安全性，为PD-L1阳性的复发性/转移性宫颈癌患者提供了治疗新选择。此外，徐沁教授还对宫颈癌基因突变情况进行全面的基因组分析，为未来宫颈癌生物标志物的研究提供了重要指导意义。
